体外药物相互作用是指药物与什么「研究机体对药物影响的科学称为」

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编审专家

李瑞麟 合肥市第一人民医院 药剂科 副主任药师

2020年2月4日，正当2019-nCoV急性呼吸疾病（新型冠状病毒感染的肺炎）还在肆虐，国人普遍焦虑的时刻，两个有关抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）的药物研究成果刷爆全网。

中国武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心开展联合研究组宣布，发现瑞德西韦和磷酸氯喹在体外实验能有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）。

同一天，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟院士团队发布最新研究结果，阿比多尔和达芦那韦在体外实验能有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）。

广大网友纷纷感慨“终于有救了”，但是许多业内人士对此表示了淡定和审慎：“实验室在体外细胞做出来的结果，距离临床有效果之间还有很长一段路要走”。这是为什么呢？

简单地说：一个药物能应用于临床治疗，要经历这样一个过程：

体外试验、动物实验、人体试验、临床试验。

抗病毒治疗不同于抗菌治疗，病毒的复制过程，是结合在人体细胞内的，和人体自身细胞的代谢是异曲同工的。这也是病毒发现已有近百年，而抗病毒有效药物却寥寥无几的根本原因。

什么是体外实验？体外实验有效果就意味着临床用药有效吗？

体外实验（in vitro experiment），即用离体细胞制剂为材料进行的实验，例如细胞实验，更广义上指的是在活生物体之外的环境中进行的实验操作。在药物研发过程中，我们会先应用体外实验，对候选药物筛选——哪些药能够杀死病毒。但是这并不能证明该药物在体内对治疗疾病有效，因为在体外环境下，实验环境、给药浓度，甚至细胞自身生长状态等因素，都可能导致病毒作用减弱、死亡。一个非常浅显的例子，就是75%的酒精可以杀灭病毒，却只能用于体外消毒，不能内服是一个道理。就算是能够内服的最高浓度的食用白酒（63%~68%），却对病毒一样无能为力。因此，体外实验的结果无法完全或准确地预测药物对整个生物体的影响。

体外实验结果不能证明药物可应用于人体，体内实验能证明吗？

也不能证明。体内实验（in vivo experiment），即在完整且存活的生物体内进行的实验研究，比如动物实验和临床试验。整体动物进行药物体内试验，是新药研究的基本方法，由于人体实验存在伦理问题，所以当我们在体外实验筛选出候选药物后，要先进行动物实验，研究药物安全性、疗效、体内代谢过程、药物毒理等。很多药物会因为药物有效浓度、毒性反应、致畸性、致突变等多种原因，在这一步被证明无法应用于人体。然后其余仍有效、具备明确生物活性、理化性质和处方工艺的药物才能上报审批进行临床试验，观察药物对人体的作用。

体外实验有效的药物不一定在体内实验有效，动物实验有效的药物不一定在人体实验中有效。

举个例子，若将实验中的有效浓度放到人体临床应用来计算，再考虑代谢因素，实际的药物剂量需求可能会比实验的给药剂量多得多。比如李兰娟院士团队研究结果表明“阿比多尔在体外实验10～30微摩尔浓度下能有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）”。但是，根据阿比多尔已有药代动力学数据测算，人体要达到同等水平的药物浓度可能需要一次吃数十片的药，而这样大剂量的药物可能带来极大的副作用，人体可能根本无法耐受。所以，临床试验是目前验证药物安全性和有效性的唯一有效途径。

药物从研发到临床应用究竟有多远？

通过前面的简单梳理，我们不难发现，药物研发需要经历一个漫长的过程：候选药物研发—临床前研究—临床试验（Ⅰ～Ⅲ期）—新药申请、批准上市和上市后监测（Ⅳ期临床试验）。

在第一步实验室研发过程中，研究人员要先选定目标治疗疾病、确定发病机制及相关靶点，通过体外模型筛选、高通量筛选、合理设计等方法发现或合成先导化合物，并进行优化，得到优质的候选药物。

第二步临床前研究，具体内容包括化学合成（如药物制备工艺）、生物学特性（动物实验、药代动力学研究、毒理研究）和处方前研究（药物理化性质、给药途径等）。

第三步申报临床试验，进入临床Ⅰ～Ⅲ期试验，先从健康志愿者研究人体内药代动力学（Ⅰ期），再经过小范围患病志愿者研究体内药物的有效性（Ⅱ期），然后在较大范围患病人群进行药物有效性和安全性的验证（Ⅲ期），广泛考察新药对人体的有效性、安全性和质量等问题。

第四步就可以进入新药注册申报流程，获得上市许可后新药才能生产及上市销售，随后还要进行上市后监测，即Ⅳ期临床试验。Ⅳ期临床试验的结果就是经过初步应用，确定是继续应用，或者新发现了更多的毒副作用，不得不淘汰的一个过程。

这其中的每一步都会淘汰大量候选化合物，真可谓“众里寻他千百度”。通常需要经历10年左右，才能完成一个新药的研发和上市。

有人会说，专家提到的几种可用于抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）的药物都是已经上市或已有使用经历的，不需要再经过新药研发流程了。这种说法也是不正确的。即使药物已经上市，并且体外实验证明其对病毒有抑制作用，那么它最多可以跳过第一步实验室开发、第二步临床前研究、第四步上市后监测，但是它不能省去第三步临床试验。药物需要经过一定样本量的临床试验，哪怕只是增加一个新的适应证（如治疗新型冠状病毒感染的肺炎），也需要通过临床试验，证明其安全性和有效性后才能正式用到患者身上。

前面提到的刷爆全网的药物研究成果中的两类药物，即是这种情况。

瑞德西韦（Remdesivir）是一种核苷类似物，是吉利德科学在研药品，这里要强调是在研药品，所谓在研药品，就是尚未完成临床试验，不属于上市药品。只能在批准的范围进行临床试验，不能作为处方药应用。

达芦那韦是一种蛋白酶抑制剂，用于治疗成人艾滋病病毒（HIV）感染。阿比多尔，可以通过抑制流感病毒的脂膜与宿主细胞的融合，从而能够阻断病毒的复制。主要用来抑制或者治疗由A型或者B型流感病毒引起的上呼吸道感染。 上述药物能否有效的用于新型冠状病毒肺炎的治疗，都要经过临床试验做出评价。

国家卫生健康委医政医管局副局长焦雅辉在2月4日下午的新闻发布会上也解释说明了这一点，“现在一些药物有效是在实验室在体外细胞做出来的结果，距离临床效果之间还有很长一段路要走，还要经过动物实验、经过人体的临床研究。”所以，体外实验结果有效只是药物研发过程中的一环，还要经过进一步研究、上临床试验等步骤才能最终说明药物可否用于治疗人类某一疾病。中国工程院副院长、中国医学科学院院长王辰院士在药物临床试验的启动会上表示，各界对这一试验有期望，但有无效果，还需要等待严格的科学试验结果。

一种化合物能否作为药物应用于人体治疗疾病，就好像一局有许多关口的游戏，任何一个关口的失败，都意味着“GAME OVER”，想要打“通关”，不仅需要不懈努力地探索，甚至还需要一些运气。药物体外实验有效，可能仅仅是这局游戏刚刚开局的几关，后面还有很多关口要过。因此，我们对于治疗新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的肺炎的药物研究，应抱有科学、理性、审慎的态度去看待。

参考文献

1.魏述众. 生物化学. 北京：中国轻工业出版社. 1996.11

2.https://mp.weixin.qq.com/s/jUkHG_CDSe-jyzUz4zCD-w

3.https://mp.weixin.qq.com/s/-VHbOn4p4zZ7MtCRbAWpJA

4.药品注册管理办法(2007)