文富强教授 从GOLD 2022更新看慢阻肺诊治进展
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2022年慢阻肺诊断、治疗与预防全球倡议（GOLD）「大事记」：
自2001年第一版GOLD问世以来，GOLD已经历时20载，随着我们对慢阻肺认识的不断深化，GOLD版本也在不断更新。与2021版GOLD相比，最新公布的2022版总体从定义、诊断、评估、稳定期和急性加重期治疗原则是一致的。
2022版与2021版GOLD基本内容保持一致基础上，其最主要的变化在于：
①定义早期慢阻肺、轻度慢阻肺、年轻人慢阻肺和慢阻肺前期，这在理念上是非常大的更新和进步；
②采用DLco（肺一氧化碳弥散量）进行慢阻肺评估；
③肯定积极的药物治疗延缓肺功能下降速率；
④关联高外周血EOS于慢阻肺发病率和进展；
⑤急性加重入院后康复时机的影响；
⑥远程康复的有效性；
⑦低剂量CT用于肺癌筛查；
⑧ICS的使用和肺癌风险的预防；
⑨对新冠疫苗在慢阻肺中的功效进行推荐[1]。
第一章：慢阻肺的定义和概览
慢阻肺是一种常见的、可以预防和治疗的疾病。其定义中依旧保留疾病表现和致病因素，典型特征：持续的呼吸道症状，包括呼吸困难、咳嗽、咳痰等；气道和/或肺泡异常导致的气流受限，诱发/影响因素包括环境因素（明显暴露于有毒颗粒或气体）和宿主因素（例如肺发育异常）[1]。
总的来说定义并没有改变，预计在未来40年，慢阻肺患病率会继续增加，至2060年，每年可能有540万患者死于慢阻肺及其相关疾病。因此，早期慢阻肺诊断与治疗更值得我们加以重视。
新增1∶定义了早期慢阻肺、轻度慢阻肺、年轻人慢阻肺和慢阻肺前期
2022版GOLD第一次把早期慢阻肺、轻度慢阻肺、年轻人慢阻、以及慢阻肺前期提出来，使我们对慢阻肺的认识和研究更加重视。
早期慢阻肺（Early COPD)
「早期」一词是指「接近一个过程的开始」；由于慢阻肺可以在生命早期开始，临床上需要很长时间才能表现出来，因此识别「早期」慢阻肺是很困难的。
此外，应区分与最终导致慢阻肺的初始机制相关的生物学「早期」与临床「早期」，后者反映了对症状、功能受限和/或结构异常的初始感知；因此，我们建议使用术语「早期慢阻肺」仅适用于讨论「生物学早期」[2]。
轻度慢阻肺（Mild COPD）
一些研究将「轻度」气流受限作为「早期」疾病的替代指标。这种假设是不正确的，因为并不是所有的患者都在成年早期从正常的肺功能峰值开始的，因此其中一些患者在气流受限的「严重程度」方面可能永远不会患「轻度」疾病。
此外，「轻度」疾病可发生在任何年龄，并可能随时间进展或不进展。因此，我们建议不应使用「轻度」来识别「早期」慢阻肺。
年轻人慢阻肺（COPD in young people)
顾名思义，「年轻人慢阻肺」与受试者的年龄直接相关，考虑到肺功能在20-25岁达到峰值[3]，GOLD建议对20-50岁年龄范围的患者考虑为「年轻人慢阻肺」[4]，包括成年早期从未达到正常肺功能峰值的患者和/或早期肺功能加速下降的患者[5-6]。年轻人慢阻肺可能对健康产生实质性影响，通常未被诊断或治疗，可能会存在显著的肺结构和功能异常。早期成年的慢阻肺年轻人在肺功能发育、疾病发展以及暴露危险因素过程当中，慢阻肺早期生活起源会有一些变化[6]。
慢阻肺前期（Pre-COPD)
慢阻肺前期，涉及任何年龄的个体，这些个体有呼吸道症状，伴或不伴结构和/或功能异常，无气流受限，并可能随着时间的推移发生持续性气流受限。最近发表的一篇文章，应在任何年龄的慢阻肺前期患者和年轻人慢阻肺患者中开展治疗性RCT研究[7]。
第二章：诊断与初始评估
新增2：DLco测量用于慢阻肺评估
诊断标准和评估体系不变的前提下，GOLD 2022主要更新在于：新增一氧化碳的肺部扩散能力（DLco）的临床应用，为评估呼吸系统气体传输特性提供了一个有用的临床工具。低DLco值（＜60%预计值）与运动能力下降、症状加重、较差的健康状况、死亡风险增加有关，而与气流受限程度无关；在没有气流受限的吸烟者中，若DLco<80%预测值（作为肺气肿的指标），随着时间的推移，患慢阻肺的风险会增加。GOLD 2022建议应对每一位临床症状（呼吸困难）与气流受限程度不相符的患者测量DLco[1]。
以下是一项原始的研究文章，研究发现，DLco和FEV1下降导致慢阻肺急性加重的风险增高。DLco和FEV1在轻-中度慢阻肺急性加重中呈显著相关性，DLco在重度慢阻肺急性加重中有明显的下降（图1）[8]。
图 1：DLco和FEV1与慢阻肺急性加重结果
DLco和FEV1均降低会导致慢阻肺发病率增加（图2）[8]。
图2：DLco和FEV1与慢阻肺发病率结果
与未患慢阻肺的吸烟者对比，慢阻肺患者的DLco下降更多，并且女性比男性的下降更快（图3）。因此，若女性存在呼吸困难，要注意测量肺部弥散功能（DLco）[9]。
图3：COPD与非COPD吸烟者的DLco值（左），不同性别COPD的DLco值（右）
第三章：预防和维持治疗的支持证据
更新要点：
①慢阻肺药物治疗可减轻症状、降低急性加重的频率和严重程度，改善活动耐受性及健康状况，GOLD 2022增加了积极药物治疗可降低慢阻肺患者肺功能下降速率的证据。
②新增高血嗜酸性粒细胞计数与慢阻肺发病率和疾病进展相关的医学证据。
③肺康复对于减少慢阻肺患者呼吸困难、增强运动能力、降低焦虑抑郁水平、提高生活质量具有明显获益，GOLD 2022增加了急性加重住院后肺康复时机和远程肺康复的有效性。
新增3：药物治疗与肺功能下降速率
独立临床试验结果并未充分展示药物治疗可减缓FEV1降低程度[10-14]。引用多项大型研究的系统性汇聚分析显示，积极治疗组与安慰剂组相比，FEV1下降的减缓程度可达5.0 mL/年[15]。该文献调研共纳入9项随机对照研究，分析33,051名患者（积极治疗，n=21,941；安慰剂，n=11,110）（图4）。
图4：药物治疗组与安慰剂组的FEV1下降
含长效支气管扩张剂的治疗组与安慰剂治疗组相比肺功能下降的减缓程度为4.9 mL/年（图5），含ICS的治疗组与安慰剂治疗组相比肺功能下降的减缓程度为7.3mL/年（图6）[15]。接受ICS治疗的慢阻肺患者更有可能获益。
图5：长效支气管扩张剂治疗组与安慰剂组的FEV1下降
图6：ICS治疗组与安慰剂组的FEV1下降
综上，慢阻肺药物治疗可用于减轻症状、降低急性加重的频率和严重程度，并改善运动耐受性及健康状况。
GOLD 2022：ICS使用推荐保持不变
在长效支气管舒张剂单药或双联基础上加用ICS时应考虑的因素上，与2021版保持不变[1]。（注意：该情况与考虑停用ICS时情况不同）
固定装置三联——两个大型临床研究相互印证显著降低慢阻肺死亡率
在Impact研究[16]和Ethos研究[17-18]结果共同表明，固定装置三联吸入治疗与固定剂量双支扩剂治疗相比，对有频繁和/或严重急性加重史的症状型慢阻肺患者显示出降低死亡率的益处，这些患者之前已接受三联疗法(LABA/LAMA/ICS)、LABA/ICS或单/双长效支扩剂的维持治疗（图7）。
因此，进一步肯定了三联疗法尤其是固定装置三联药物对于慢阻肺死亡率的降低具有显著性获益。
图 7：Impact研究和Ethos研究结果
单独口服茶碱或联合泼尼松龙对慢阻肺急性加重无影响
一项在中国15个研究中心进行的随机、三组、双盲双模拟、安慰剂对照研究，纳入中度至极重度慢阻肺患者1670例，按照1:1:1的比例随机分为三组，治疗干预分别为安慰剂、茶碱、低剂量泼尼松龙 茶碱，观察治疗48周发现，慢阻肺年急性加重率在各组患者之间均无差异（图8）[19]。该研究成果非常客观，在临床治疗上给了医生一个很好的参考。
图 8：茶碱或联合泼尼松龙对慢阻肺急性加重的研究
新增4：高血嗜酸性粒细胞计数（EOS）与慢阻肺疾病进展
加拿大的一项慢阻肺队列研究中观察1120名患者，由轻到中度慢阻肺患者使用ICS剂量较低时，高嗜酸性粒细胞的患者FEV1下降更为显著（图9）[20]。
结论：当未使用ICS治疗时，血EOS计数可能预测肺功能下降。
图 9：不同EOS程度的年FEV1下降
韩国一项观察了35万无哮喘和慢阻肺病史的成年人的研究发现：较高EOS计数与慢阻肺发生风险更高，EOS>500的受试者患慢阻肺的风险是EOS<100的受试者的1.72倍（95%CI 1.51-1.95）（图10）[21]。
因此，在未患慢阻肺的成年人中，较高的血EOS计数与慢阻肺发生风险增高相关。
图 10：EOS计数与慢阻肺发生率的研究
新增5：急性加重住院后肺康复时机
美国一项分析2014年4466家医院的住院治疗的慢阻肺患者的医保数据库，纳入19万多例患者（≥65岁），旨在明确出院后90天内开始肺康复与1年生存率及1年内再入院次数之间的关系（图11）[22]。
结果显示，90天后开始康复训练者比90天内的1年内死亡率明显要高，且90天内开始康复训练者比90天后的1年内再入院次数明显减少。
图 11：90天内和90天后开始肺康复患者的死亡率
新增6：远程肺康复的有效性
在COVID-19大流行时代，远程肺康复已被提议做为传统方法的替代方法。例如GOLD分组A、B、C、D组患者的肺康复都是通过远程治疗来看疗效（图12）。
图 12：GOLD 2022中GOLD分组治疗推荐
新增∶远程肺康复与传统现场肺康复在6MWD运动能力方面结果相似
一项系统评价纳入15项研究（32份报告，n=1904），旨在确定远程康复对慢性呼吸系统疾病患者的有效性。研究系统使用了五种不同的远程康复模型，几乎所有(99%)参与者都患有慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)。
结果：对于初级肺康复，远程和现场肺康复在6分钟步行距离(6MWD)运动能力方面无明显差异（MD 0.06m，95%CI -10.82-10.94 m）（图13）[23]。
图 13：远程和现场肺康复6MWD测试结果
新增∶远程肺康复与传统现场肺康复在改善呼吸困难方面结果相似
结果：对于初级肺康复，远程和现场肺康复在慢性呼吸问卷呼吸困难领域评分(CRQ-D)方面无明显差异（MD 0.13，95%CI -0.13-0.40）[23]。因此，远程肺康复与传统现场肺康复在改善呼吸困难方面的结果也是一致的。
新增∶与无康复对照组相比，初级及维持远程肺康复都可增加6MWD运动能力
结果：与无康复对照组相比，初级远程肺康复可增加6MWD运动能力（MD 22.17m，95%CI -38.89-83.23m），作为维持肺康复时也可增加6MWD（MD 78.1m，95%CI 49.6-106.6m）[23]。
提示：有条件的远程指导肺康复对患者也是有帮助的。
第四章：稳定期慢阻肺的管理
GOLD 2022稳定期慢阻肺管理的初始评估乃至循环全程管理（图14），包括初始药物推荐、随访评估、方案调整、以及改善呼吸困难（症状）与预防急性加重方面，与2021版是一致的。
图 14：稳定期慢阻肺循环管理
新增：非药物治疗识别和减少风险因素暴露非常重要
对GOLD分组（A、B、C、D组）慢阻肺患者增加新冠疫苗用于非药物治疗策略，这对患者是有帮助的（图15）。
图 15：GOLD 2022中GOLD分组推荐
推荐给予非药物治疗的慢阻肺晚期患者临终关怀和姑息治疗，最大程度地控制症状，提高患者生活质量，并允许患者及其家属对未来的管理做出理性选择。
第五章：慢阻肺急性加重的管理
GOLD 2022急性加重的管理总体要点与2021版相同，但值得强调的是：新版增加了慢阻肺急性加重鉴别的研究文献。
新增：慢阻肺急性加重住院患者肺栓塞常见
2021年《JAMA》上发表一项特别研究，在法国7家医院进行的多中心、前瞻性随访横断面研究。在慢阻肺急性加重入院后48小时内，应用基于Geneva评分、D-Dimer和螺旋CT肺动脉造影加腿部加压超声的预设的肺栓塞诊断算法;在纳入的740例AE慢阻肺住院患者中，44例患者确诊肺栓塞（5.9%）；在D-Dimer呈阳性的500例患者中，36例确诊为肺栓塞（7.2%），且利于减少CT血管造影术的使用。因此，对于慢阻肺急性加重患者，需注意鉴别诊断的检查如D-Dimer的检查[24]。判断患者是合并肺栓塞，还是本身就是肺栓塞到呼吸困难加重？
第六章：慢阻肺与合并症
新版GOLD特别强调慢阻肺合并肺癌的筛查，其中肺癌发生发展可能相关的危险因素与2021版是相同的，GOLD 2022新增要点是：新增低剂量CT用于肺癌筛查；吸入性糖皮质激素的使用与肺癌发生风险的相关性。
一项关于低剂量CT扫描是否可以降低肺癌的死亡率的研究，纳入了13195例男性和2594例女性随机分为CT筛查组和对照组。主要研究终点为肺癌的死亡率（图16）[25]。
在10年随访中，与对照组（control group）比较，CT筛查组（screening group）的肺癌发生率升高，说明大量肺癌患者被筛查出来，则肺癌死亡率有明显降低。
图 16：CT筛查组和对照组肺癌发生率和死亡率曲线
新增7：低剂量CT用于肺癌筛查
美国预防服务工作组(USPSTF)对「肺癌筛查」推荐：有20包/年吸烟史，目前吸烟或戒烟在15年内的50至80岁成年人，每年使用低剂量计算机断层扫描(CT)筛查肺癌，一旦一个人戒烟超过15年或出现严重限制预期寿命的健康问题或进行治疗性肺部手术或有意愿停止筛查，应停止筛查[26]。
USPSTF修订了肺癌筛查的推荐年龄和年包装数。它将年龄范围扩大到50至80岁（以前是55至80岁），并将吸烟史缩短到20包年（以前是30包年）。
新增8：吸入性糖皮质激素（ICS）的使用与肺癌的发生风险
曾经有研究发现吸入激素可以显著的降低慢阻肺的肺癌发生风险，从而提高生存率。
支持观点：
韩国有一项随访11年以上的研究，共有1,125,691名参与者，符合条件的人群为30~89岁的新诊断慢阻肺患者，诊断后开始吸入药物治疗。研究发现了一种反向剂量-反应关系，即增加累积ICS剂量与降低肺癌风险相关，在男性和既往吸烟者中最为明显（图17）。研究结论：使用ICS可以降低慢阻肺患者肺癌风险[27]。
图 17：ICS剂量与肺癌发生率研究
中立观点：
另一项系统性汇聚分析（包括两项观察性研究和4项随机对照试验）表明：在使用更高剂量ICS的观察性研究中，ICS对肺癌风险有保护作用，但在随机对照试验中没有获益（图18）[28]。也就是说，吸入激素可能对肺癌发生风险的影响没有明显差别。
图 18：高剂量ICS与肺癌风险研究的汇聚分析
反对观点：
2016年一项回顾性队列研究提出：慢阻肺伴有结核或肺炎的患者使用ICS后，患肺癌的风险增加，死亡率也增加[29]。
图 19：伴有结核或肺炎COPD使用ICS后肺癌发生率研究
小结：
对于ICS的使用，观察性和随机对照试验之间的冲突结果可能是由于患者人群、肺癌风险特征、随访时间(介入试验较短)、时间偏差以及检测肺癌严谨性的影响。
根据现有数据，ICS似乎没有增加或减少肺癌的风险，有待进一步的研究来澄清这些重要问题。
第七章：COVID-19与慢阻肺
GOLD于2021年新增的COVID-19的内容，指出慢阻肺如果出现新的或加重的呼吸系统症状，比如发热和/或任何其它可能与COVID-19相关的症状，即使这些症状较轻，也应进行SARS-CoV-2检测排查。
COVID-19大流行期间稳定期慢阻肺管理的关键点，GOLD 2022版与2022版保持一致。
新增9：COVID-19疫苗对慢阻肺患者有效
COVID-19疫苗对减少SARS-CoV-2感染患者住院，入住ICU、急诊或急诊门诊非常有效，包括有慢性呼吸道疾病的患者[30]；COVID-19疫苗对慢阻肺患者是有帮助的，慢阻肺患者应该按照国家建议注射COVID-19疫苗。
2022年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）总结
1、基本框架未变：诊断、评估、药物治疗和非药物治疗的原则——分为初始期和随访期；
2、定义早期慢阻肺，轻度慢阻肺，年轻人慢阻肺和慢阻肺前期；
3、增加DLco用于慢阻肺的评估；
4、积极的药物治疗可降低慢阻肺患者肺功能下降速率；
5、固定装置三联，两项大型临床研究相互印证可降低死亡率；
6、EOS较高将加速慢阻肺患者疾病进展；
7、慢阻肺急性加重住院患者出院后3个月内开始肺康复，可降低1年内的死亡率和再入院率；8、COVID-19流行期间，可使用远程肺康复做为传统肺康复的替代方法；
9、ICS使用与肺癌的相关性仍然存在争议，需要进一步的研究来明确；
10、COVID-19大流行期间：稳定期和急性加重期的治疗未改变，注射COVID-19疫苗有益于减少住院、门诊/急诊。
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专家介绍
文富强
教授，四川大学华西医院大内科主任，华西医院呼吸内科主任（2005-2013），生物治疗国家重点实验室呼吸病学研究室主任，我国首位呼吸病学国家杰出青年科学基金获得者，全球慢阻肺诊治策略委员会成员及中国负责人，澳大利亚悉尼大学医学院名誉教授，中国生理学会呼吸生理专委会副主任委员，中华医学会呼吸病分会第九届常委、慢阻肺学组副组长，中国呼吸医师协会慢阻肺工作委员会副主任委员，四川省医学会呼吸专委会前任主委，International Immunopharmacology、Respirology-Case Report、国际呼吸杂志副主编，在国际专业学术杂志发表英文SCI论著200余篇,被包括NEJM, Nature, JAMA 等国际杂志引用五千余次，获教育部自然科学奖、中华医学科技奖等三项，主编出版专著四部、获得国家发明专利五项。
本文由《呼吸界》编辑 Asiya 整理，感谢文富强教授的审阅修改！
本文完
排版：Jerry